眼底的蔓越莓：眼科医生需要了解的VHL综合征｜视网膜毛细血管瘤｜Janus Notes

大家好，我是Janus，也可以叫我JanusBanana～

很多年轻医生第一次见到视网膜毛细血管母细胞瘤（retinal hemangioblastoma）时，都会把注意力放在眼底本身：黄色偏橘红色的隆起病灶，伴随着一粗一细明显扩张迂曲的供血动脉和引流静脉，印象深刻。

但真正值得警惕的，往往不是眼底，而是眼底之外。

最近整理VHL相关资料时，越来越觉得它是一种每位年轻眼科医生都值得了解的疾病。很多患者最早来到医院，并不是因为脑部肿瘤或者肾癌，而是因为视力下降来到眼科。某种意义上，眼科医生可能是最早发现VHL的人。

今天，Janus和大家一起系统梳理一下VHL的眼部表现、诊断思路以及治疗管理。

在整理这篇内容的时候，翻阅了不少资料，也尽量结合眼科临床的思路进行梳理。个人水平有限，请前辈多多批评指正，也可以转发给可能有需要的同学，谢谢！

#1 什么是VHL？为什么眼科医生一定要认识它？

VHL是一种罕见的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，由VHL抑癌基因突变导致，几乎90%的患者在65岁以前都会出现临床表现，包括：

•视网膜毛细血管母细胞瘤（Retinal hemangioblastoma）

•中枢神经系统血管母细胞瘤，尤其是小脑、脑干和脊髓

•肾透明细胞癌

•嗜铬细胞瘤

•胰腺囊肿及神经内分泌肿瘤

•内淋巴囊肿瘤

•附睾、阔韧带等部位病变

其中，眼部病变往往出现最早，因此眼科检查具有重要的预警价值。

值得注意的是，大约20%的患者没有家族史，而是新发突变，因此不能因为家族史阴性就放松警惕。

#2 VHL为什么会长这么多肿瘤？

理解VHL，其实只需要记住一个关键词：缺氧信号失控。

正常情况下，VHL基因编码的pVHL蛋白负责降解HIF（Hypoxia-inducible factor，缺氧诱导因子），当VHL基因发生突变后：

•HIF无法正常降解

•细胞持续认为自己处于”缺氧状态”

•VEGF、PDGF、TGF-α等多种促血管生成因子持续升高

•大量异常血管生成，最终促进各种血管丰富肿瘤形成

也正因为如此，近年来HIF-2α逐渐成为VHL的重要治疗靶点，从机制来看，VHL其实也是一个理解VEGF和血管生成最经典的疾病模型。

#3 VHL最经典的眼底表现是什么？

绝大多数眼科医生认识VHL，都是从视网膜毛细血管母细胞瘤开始，典型表现包括：

•多发生于20岁左右，但儿童甚至10岁以前也可能出现。

•可单眼，也可双眼，多发病灶并不少见。

•常位于周边视网膜，也可以发生在视盘附近，更有诊断意义。

•病灶呈橘黄色或橘红色隆起。

•伴有明显扩张迂曲的供血动脉和引流静脉。

很多时候，仅凭眼底照片就能高度怀疑诊断。

#4 为什么患者最后会出现视力下降？

真正影响视力的，并不是肿瘤本身，而是继发改变，随着病灶逐渐增大，可出现：

•大量脂质渗出

•黄斑水肿

•玻璃体积血

•渗出性视网膜脱离

•黄斑牵拉

•晚期甚至继发新生血管性青光眼

尤其位于视盘附近的病灶，由于距离黄斑较近，即使体积不大，也可能严重影响中心视力。

因此，对于VHL患者来说，发现病灶只是第一步，更重要的是尽早干预，避免不可逆视功能损害。

#5 发现一个视网膜血管瘤，就一定是VHL吗？

答案当然是否定。

孤立性视网膜毛细血管母细胞瘤同样存在，因此不能简单画等号。

临床诊断通常需要结合家族史和全身表现。

如果存在明确家族史，只要发现一个VHL相关肿瘤即可支持诊断。

如果没有家族史，则通常需要出现两个以上VHL相关病变，或者结合基因检测综合判断。

因此，当年轻患者出现典型视网膜毛细血管母细胞瘤时，不仅要看眼底，更应该主动追问：

•家族中是否有人患肾癌？

•是否有人年轻时接受脑部手术？

•是否有听力下降病史？

•是否出现反复高血压、心悸、大汗？

这些病史有时比影像更重要。

#6 眼科医生下一步应该做什么？

很多年轻医生容易停留在”确诊眼底病”这一步。

其实，对于怀疑VHL患者，更重要的是启动全身筛查。

建议联合多学科进一步评估，包括：

•头颅及脊髓MRI，寻找中枢神经系统血管母细胞瘤。

•腹部MRI或CT，评估肾脏、胰腺病变。

•检测血浆游离甲氧基肾上腺素或尿儿茶酚胺代谢产物，筛查嗜铬细胞瘤。

•必要时进行听力检查及内耳MRI。

•推荐开展VHL基因检测，同时建议一级亲属接受遗传咨询。

很多患者真正改变预后的，不是眼底治疗，而是因为眼科首先发现疾病，提前筛查出肾癌或脑部病变。

#7 VHL眼部病变如何治疗？

治疗目标主要是保护视功能，而不是单纯消除病灶。

对于较小病灶（一般＜1.5mm）激光光凝仍然是一线治疗方式，疗效较好。

对于中等大小病灶：冷冻治疗（Cryotherapy）应用较多。

对于较大的病灶（＞4mm）：可能需要外照射放疗、玻璃体视网膜手术等综合治疗。

位于视盘附近病灶：由于激光容易损伤神经纤维层，可根据情况选择玻璃体腔抗VEGF治疗作为辅助方案，但总体疗效仍存在一定局限。

近年来，随着分子靶向治疗的发展，FDA批准的HIF-2α抑制剂Belzutifan也为部分VHL患者提供了新的治疗选择。

研究显示，它不仅能够缩小部分中枢神经系统血管母细胞瘤，对于其他VHL相关肿瘤同样具有一定疗效，代表着VHL系统治疗的重要进展。

#8 VHL患者需要随访多久？

答案只有一个：终身随访。

由于不同器官病变出现年龄不同，因此需要长期规范监测。

一般建议包括：

•每年眼底检查及视力评估。

•定期神经系统检查。

•定期监测血压及儿茶酚胺相关指标。

•青少年后开始规律进行脑部、脊髓及腹部MRI检查。

同时，对于确诊患者，其一级亲属同样需要进行遗传咨询及必要筛查。

对于VHL来说，真正决定患者结局的，并不是第一次发现肿瘤，而是长期规范的全身管理。

很多时候，一位细心的眼科医生，不只是帮助患者保住视力，也可能帮助整个家庭提前发现一种遗传性疾病。

Janus越来越觉得，眼底不仅是一张视网膜，更是一扇观察全身疾病的窗口。每一次散瞳检查，都有机会发现那些隐藏在全身各个器官中的重要线索。

一句话总结：

看见一颗视网膜毛细血管母细胞瘤时，想到的不应只有眼底，更应该想到整个身体，甚至整个家族。